Dược lực học
Cotrimoxazole là một hỗn hợp gồm sulfamethoxazole (5 phần) và trimethoprim (1 phần). Sulfamethoxazole là một sulfonamid, ức chế cạnh tranh sự tổng hợp acid folic của vi khuẩn. Trimethoprim là một dẫn chất của pyrimidin, ức chế đặc hiệu enzym dihydrofolat reductase của vi khuẩn. Phối hợp trimethoprim và sulfamethoxazole như vậy ức chế hai giai đoạn liên tiếp của sự chuyển hóa acid folic, do đó ức chế có hiệu quả việc tổng hợp purin, thymidin và DNA cuối cùng của vi khuẩn. Sự ức chế nối tiếp này có tác dụng diệt khuẩn. Cơ chế hiệp đồng này cũng chống lại sự phát triển vi khuẩn kháng thuốc và làm cho thuốc có tác dụng ngay cả khi vi khuẩn kháng lại từng thành phần của thuốc. Các vi sinh vật sau đây thường nhạy cảm với thuốc: E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus mirabills, Proteus indol dương tính, bao gồm cả P. vulgaris, H. influenzae (bao gồm cả các chủng kháng ampicilin), S. pneumoniae, Shigella flexneri và Shigella sonnei, Pneumocystis carinii. Cotrimoxazole có một vài tác dụng đối với Plasmodium falciparum và Toxoplasma gondii. Các vi sinh vật thường kháng thuốc là: Enterococcus, Pseudomonas, Campylobacter, vi khuẩn kỵ khí (Anaerobes), não mô cầu (Meningococcus), lậu cầu (Gonococcus), Mycoplasma. Kháng thuốc cotrimoxazole phát triển chậm in vitro so với từng thành phần đơn độc của thuốc. Tính kháng này tăng ở cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Sự đề kháng đáng kể ở Enterobacter. Ở Việt Nam, theo báo cáo của Chương trình giám sát quốc gia về tính kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh (ASTS) thì sự kháng cotrimoxazole phát triển rất nhanh, nhiều vi khuẩn trong các thập niên 70 và 80 của thế kỷ 20 thường nhạy cảm với cotrimoxazole, nay đã kháng mạnh (Haemophilus influenzae, E.coli, Klebsiella, Proteus spp., Enterobacter, Salmonella typhi...). Tính kháng cotrimoxazole của vi khuẩn khác nhau theo từng vùng (Bắc, Trung, Nam), khu vực nông thôn hay thành thị, vì vậy khi điều trị nên lựa chọn thuốc thích hợp.
Dược động học
Hấp thu: Cotrimoxazole hấp thu tốt và nhanh qua đường tiêu hóa. Sau khi uống liều đơn cotrimoxazole gồm 160 mg trimethoprim và 800 mg sulfamethoxazole, nồng độ đỉnh đạt được sau 1 - 4 giờ trong huyết thanh của trimethoprim là 1 - 2 mcg/ml và sulfamethoxazole không gắn kết là 40 - 60 mcg/ml.
Phân bố: Cotrimoxazole phân bố rộng rãi trong mô và dịch cơ thế bao gồm nước bọt, thủy dịch, dịch tai giữa, dịch tuyến tiền liệt, dịch âm đạo, mật và dịch não tủy; trimethoprim cũng được phân bố trong dịch tiết phổi. Thể tích phân bố của trimethoprim cao hơn sulfamethoxazole. Trimethoprim gắn kết với protein huyết tương khoảng 44% và sulfamethoxazole gắn kết khoảng 70%. Cotrimoxazole dễ dàng qua nhau thai và phân bố vào sữa mẹ.
Chuyển hóa: Cotrimoxazole được chuyển hóa qua gan. Thời gian bán thải của trimethoprim khoảng 8 - 11 giờ và sulfamethoxazole 10 - 13 giờ ở người lớn có chức năng thận bình thường.
Thải trừ: Khoảng 50 - 60% trimethoprim và 45 - 70% sulfamethoxazole liều dùng uống được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Khoảng 80% trimethoprim và 20% sulfamethoxazole được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng không đổi. Chỉ một lượng nhỏ trimethoprim được thải trừ qua phân do bài tiết ở mật.
Cách dùng - Liều dùng
Cotrimoxazole 400/80 được uống cùng với thức ăn hoặc thức uống để giảm thiểu khả năng rối loạn tiêu hóa.
Liều dùng
Liều cotrimoxazole được tính theo trimethoprim trong phối hợp cố định chứa sulfamethoxazole 5 mg và trimethoprim 1 mg.
Viêm tai giữa cấp: Trẻ em từ 2 tháng tuổi trở lên: Liều thông thường của cotrimoxazole là 8 mg trimethoprim (trong viên cotrimoxazole)/kg/ngày chia làm 2 liều nhỏ cách nhau 12 giờ. Thời gian điều trị thông thường 10 ngày.
Nhiễm khuẩn đường tiết niệu mạn tính hoặc tái phát hoặc viêm tuyến tiền liệt: Người lớn: 160 mg trimethoprim (trong viên cotrimoxazole) cách 12 giờ 1 lần trong 10 -14 ngày đối với nhiễm khuẩn đường tiết niệu mạn tính hoặc tái phát hoặc trong 3 - 6 tháng đối với viêm tuyến tiền liệt. Dự phòng nhiễm khuẩn mạn hoặc tái phát đường tiết niệu: Người lớn: liều 40 - 80 mg trimethoprim (trong viên cotrimoxazole)/ngày hoặc 3 lần/tuần trong 3 - 6 tháng. Trẻ em từ 2 tháng tuổi trở lên, liều thông thường 8 mg trimethoprim (trong viên cotrimoxazole)/kg/ngày chia làm 2 liều nhỏ cách nhau 12 giờ/lần.
Nhiễm khuẩn đường hô hấp
Người lớn: Liều thông thường 160 mg trimethoprim (trong viên cotrimoxazole)/ 1 lần cách nhau 12 giờ, trong 14 ngày.
Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa
Lỵ trực khuẩn (S. flexneri hoặc S.sonnei):
- Người lớn: Liều thông thường 160 mg trimethoprim (trong viên cotrimoxazole)/ 1 lần cách nhau 12 giờ.
- Trẻ em: 8 mg trimethoprim (trong viên cotrimoxazole)/kg/ngày, chia làm 2 liều nhỏ cách nhau 12 giờ trong 5 ngày.
Bệnh brucella: Trẻ em: Liều uống trimethoprim (trong viên cotrimoxazole) là 10 mg/kg/ngày (tối đa 480 mg/ngày) chia làm 2 liều nhỏ trong 4 - 6 tuần.
Bệnh tả: Người lớn: Liều 160 mg trimethoprim (trong viên cotrimoxazole) ngày uống 2 lần, uống trong 3 ngày. Trẻ em: Liều trimethoprim 4 - 5 mg/kg (trong viên cotrimoxazole) ngày uống 2 lần, uống trong 3 ngày, phối hợp với truyền dịch và điện giải.
Bệnh dịch hạch: Dự phòng cho người tiếp xúc với người bị bệnh dịch hạch phổi. Người lớn: Liều uống trimethoprim 320 - 640 mg/ngày (trong viên cotrimoxazole) chia đều làm 2 liều nhỏ uống cách nhau 12 giờ, uống trong 7 ngày. Trẻ em ít nhất từ 2 tháng tuổi trở lên: Liều uống trimethoprim 8 mg (trong viên cotrimoxazole)/kg/ngày chia đều làm 2 liều nhỏ, uống trong 7 ngày.
Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) (PCP)
Trẻ em trên 2 tháng tuổi và người lớn: Liều uống thông thường của trimethoprim (trong viên cotrimoxazole) là 15 - 20 mg/kg/ngày chia làm 3 hoặc 4 liều nhỏ bằng nhau. Thời gian điều trị thông thường là 14 - 21 ngày.
Dự phòng tiên phát hoặc thứ phát: ở người lớn và thiếu niên nhiễm HIV: Liều uống trimethoprim (trong viên cotrimoxazole) là 160 mg/1 lần/ngày. Một cách khác cũng được khuyến cáo: Liều uống trimethoprim (trong viên cotrimoxazole) là 80 mg/1 lần/ngày.
Dự phòng tiên phát hoặc thứ phát ở trẻ em, bao gồm cả trẻ nhiễm HIV: Phác đồ uống gián đoạn liều trimethoprim (trong viên cotrimoxazole) là 150 mg/m2 chia làm 2 liều nhỏ, uống trong 3 ngày liền mỗi tuần.
Bệnh toxoplasma: Dự phòng tiên phát ở người lớn và thiếu niên, liều trimethoprim uống (trong viên cotrimoxazole) là 160 mg/1 lần/ngày hoặc 80 mg/1 lần/ngày. Dự phòng tiên phát ở trẻ em nhiễm HIV liều trimethoprim (trong viên cotrimoxazole) là 150 mg/m²/ngày chia làm 2 liều nhỏ.
Bệnh nhân suy thận: Khi chức năng thận giảm, liều lượng được giảm theo bảng sau:
| Độ thanh thải creatinin (ml/phút) | Liều khuyên dùng | |
| >30 | Liều thông thường | |
| 15-30 | 1/2 liều thường dùng | |
| <15 | Không dùng | |
- Quá liều
Triệu chứng
Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sa sút trí tuệ, lú lẫn, sưng mặt, đau đầu, suy tủy xương và tăng nhẹ aminotransferase huyết thanh (transaminase).
Xử trí
Trong trường hợp ngộ độc cấp cotrimoxazole, nên làm rỗng dạ dày ngay bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày. Tiến hành điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng. Bệnh nhân nên được theo dõi công thức máu và các xét nghiệm lâm sàng thích hợp khác (như nồng độ các chất điện giải trong huyết thanh). Thẩm phân máu chỉ có thể loại trừ được một lượng thuốc vừa phải; thẩm phân màng bụng không làm tăng hiệu quả thải trừ cotrimoxazole.
Tác dụng phụ
Thường gặp, ADR > 1/100
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, biếng ăn và tiêu chảy.
Quá mẫn: Sốt, các phản ứng về da bao gồm ban, ngứa, nhạy cảm ánh sáng, viêm da tróc vảy và hồng ban. Khả năng tử vong, các phản ứng trên da bao gồm độc tính hoại tử biểu bì, hội chứng Stevens-Johnson.
Khác: Viêm da, lupus ban đỏ toàn thân, đặc biệt làm nặng thêm các bệnh sẵn có.
Thận: Viêm thận kẽ và hoại tử ống thận, đau thắt lưng, tiểu ra máu, tiểu ít và khó tiểu.
Rối loạn máu: Mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm prothrombin và tăng bạch cầu ưa eosin.
Rối loạn enzym gan và vàng da ứ mật.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100:
Chưa có báo cáo.
Hiếm gặp, 1/10000 < ADR < 1/1000:
Rối loạn máu: Chứng xanh tím do methemoglobin, thiếu máu tan huyết cấp tính.
Hướng dẫn cách xử trí ADR:
Khi gặp tác dụng phụ của thuốc, cần ngưng sử dụng và thông báo cho bác sĩ hoặc đến cơ sở y tế gần nhất để được xử trí kịp thời.
Lưu ý
Chống chỉ định
Bệnh nhân quá mẫn với sulfamethoxazole hay trimethoprim hay bất cứ thành phần nào của thuốc.
Bệnh nhân bị tổn thương gan nặng.
Bệnh nhân suy thận nặng khi chức năng thận không thể kiểm soát được hoặc khi độ thanh thải dưới 15 ml/phút.
Bệnh nhân thiếu máu hồng cầu to do thiếu hụt folat.
Phụ nữ có thai và cho con bú.
Trẻ em dưới 2 tháng tuổi.
Thận trọng khi sử dụng
Viêm họng do S. Pyogenes: Không nên dùng cotrimoxazole.
Cotrimoxazole nên dùng thận trọng với bệnh nhân suy thận, bệnh nhân có khả năng thiếu hụt folat (như người già, người nghiện rượu, người đang dùng thuốc chống co giật, người suy dinh dưỡng, người mắc hội chứng kém hấp thu), bệnh nhân bị dị ứng nặng hoặc hen phế quản, hoặc với bệnh nhân thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G-6-PD).
Bệnh nhân đang uống cotrimoxazole nên chú ý duy trì việc uống nước đầy đủ để tránh kết tinh nước tiểu và hình thành sỏi niệu.
Nên tiến hành thường xuyên các xét nghiệm công thức máu, phân tích nước tiểu, chức năng thận cho bệnh nhân đang điều trị lâu dài với cotrimoxazole.
Người cao tuổi có thể nhạy cảm cao với các tác dụng không mong muốn của thuốc.
Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, cần lưu ý các biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân và các tác dụng không mong muốn của thuốc trên khả năng vận hành máy móc.
Thời kỳ mang thai
Cotrimoxazole qua được nhau thai và có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của acid folic, nên thuốc chỉ dùng trong thai kỳ khi lợi ích điều trị cao hơn nguy cơ gây hại cho thai nhi. Vì sulfonamid có thể gây vàng da nhân ở trẻ sơ sinh, nên cotrimoxazole chống chỉ định cho phụ nữ có thai.
Thời kỳ cho con bú
Cotrimoxazole phân bố vào sữa mẹ. Do sulfonamid có thể gây vàng da nhân ở trẻ dưới 2 tháng tuổi, nên quyết định ngưng cho con bú hoặc ngưng dùng cotrimoxazole hoặc dùng thuốc khác thay thế, cân nhắc tầm quan trọng của cotrimoxazole đối với người mẹ.
Tương tác thuốc
Tương tác của thuốc
Warfarin: cotrimoxazole có thể kéo dài thời gian đông máu của bệnh nhân đang dùng warfarin do thuốc ức chế sự thanh thải chất chuyển hóa của warfarin.
Phenytoin: cotrimoxazole ức chế sự chuyển hóa của phenytoin.
Methotrexat: do sulfonamid có thể chiếm chỗ methotrexat trong gắn kết với protein huyết tương do đó làm tăng nồng độ methotrexat tự do.
Cyclosporin: dấu hiệu độc thận nhưng có thể hồi phục ở bệnh nhân cấy ghép thận đang dùng cotrimoxazole cùng với cyclosporin.
Digoxin: tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh có thể xảy ra ở bệnh nhân đang dùng cotrimoxazole; tương tác này thường xảy ra hơn ở người cao tuổi.
Indomethacin: tăng nồng độ sulfamethoxazole trong huyết tương có thể xảy ra khi bệnh nhân đang dùng indomethacin.
Pyrimethamin: thiếu máu hồng cầu to đã được báo cáo ở bệnh nhân đang dùng cotrimoxazole và pyrimethamin quá 25 mg/tuần (để phòng bệnh sốt rét).
Thuốc chống trầm cảm: cotrimoxazole có thế làm giảm hiệu quả của thuốc chống trầm cảm 3 vòng.
Amantadin: Mê sảng nhiễm độc đã được báo cáo khi dùng kết hợp cotrimoxazole với amantadin.
